Prostamides ( prostaglandina - etanolammidi ) and loro farmacologia, prostamide

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Prostamidi (prostaglandina-etanolammidi) e la loro farmacologia astratto I prostamidi sono parte di un grande e continua espansione serie di lipidi neutri farmacologicamente unici. Sono COX-2 prodotti di ossidazione derivati ​​di anandamide / endovanniloid. pharmacology prostamide è unica e, come nel caso del endocannabinoidi anandamide e 2-arachidonylglycerol, ha poco a quella dei corrispondenti acidi liberi. In virtù della sua stretta relazione con il bimatoprost farmaco anti-glaucoma, prostamide F 2 & # x003b1; ha ricevuto la massima attenzione della ricerca. Prostamide F 2 & # x003b1; e gli effetti bimatoprost appaiono indipendente prostanoidi attivazione del recettore FP, secondo una litania di studi agonisti. Studi che coinvolgono appena isolati e feline separata pupillare cellule muscolari lisce rivelato che bimatoprost e del recettore FP agonisti stimolati cellule diverse, senza eccezioni. Questo suggerisce l'esistenza di recettori che riconoscono preferenzialmente prostamide F 2 & # x003b1; . La recente scoperta di antagonisti prostamide ha fornito ulteriore supporto per i recettori prostamide come entità discrete. Gli antagonisti prostamide prototipo, AGN 204.396 e 7, hanno bloccato gli effetti di prostamide F 2 & # x003b1; e bimatoprost ma non quelli di PGF 2 & # x003b1; e agonisti dei recettori FP nell'iride felini. Di seconda generazione più potenti antagonisti prostamide, come AGN 211334, dovrebbero consentire il ruolo di prostamidi in salute e malattia da chiarire. Dal punto di vista terapeutico, la prostamide F 2 & # x003b1; bimatoprost analogico è l'agente ipotensivo oculare più efficace attualmente disponibile per il trattamento del glaucoma. Parole chiave: prostaglandine, prostaglandina-etanolammidi, recettori FP, prostaglandine gliceril estere, anandamide, ciclo-ossigenasi-2 introduzione L'origine di prostamide (prostaglandina-etanolamide) la ricerca risiede in due linee ben distinte di indagine. studi indipendenti sul ossigenazione degli endocannabinoidi di ciclo-ossigenasi-2 (COX-2) e la farmacologia dei derivati ​​neutri di prostaglandine (PG) convergevano per rivelare una stretta interrelazione. Il concetto risultante era che i principali endocannabinoidi sono ossigenati da COX-2, con la formazione di prostamidi farmacologicamente uniche ed esteri PG-gliceril. PGE 2 - ethanolamide stato il primo prodotto COX-2-derivati ​​di anandamide da descrivere (Yu et al. 1997). analisi dettagliate successive di ossigenazione degli endocannabinoidi di COX-2 ha rivelato che l'anandamide e il 2-arachidonylglyceryol estere (2-AG) vengono convertiti in una gamma di prodotti che si avvicina da vicino quelle formate da acido arachidonico da COX-1 e COX-2 (Kozak et al . 2002; Koda et al 2004).. Oltre a esperimenti di coltura cellulare, prostamidi hanno anche dimostrato di essere formata da anandamide nel topo vivente (Weber et al. 2004). La formazione enzimatica delle prostamidi da anandamide è stato così stabilito. Il PG-etanolammidi ed esteri gliceril sono membri di una rete in espansione di mediatori lipidici neutri. I lipidi neutri sono già numerose, ma, nella maggior parte dei casi, la farmacologia viene definita o sconosciuto. Questa non è la situazione per la endocannabinoidi anandamide principale e 2-AG e rapidi progressi hanno recentemente verificato nella zona neutra PG. Dal punto di vista del endocannabinoidi anandamide e 2-AG, conversione metabolica identifica con perdita di attività primaria ma può risultare in farmacologia alterato piuttosto che la disattivazione, a seconda della via metabolica coinvolta. Per ossidazione anandamide da COX-2 determina una perdita di attività a cannabinoidi-1 e TRPV1 (De Petrocellis et al. 2004) e la formazione dei prostamidi, che sono in una categoria farmacologica nettamente distinte. idrolisi enzimatica di anandamide da acidi grassi ammide idrolasi (Cravatt et al 1996;.. Wei et al 2006) porta alla formazione di acido arachidonico, che può servire come substrato per la COX-1 e COX-2, lipo-ossigenasi, o P 450 enzimi e possono anche essere ri-incorporate nella piscina di lipidi. Uno schema che mostra la relazione delle vie metaboliche endocannabinoidi è fornito in Figura 1. Ne consegue che, nel contesto del sistema endocannabinoide, formazione prostamide può essere visto sia come meccanismo di inattivazione per anandamide e un percorso che porta a farmacologicamente romanzo, PG-like sostanze. Per lo stesso motivo, gli inibitori della COX-2 potrebbe in parte attenuare ripartizione anandamide e selettivamente prevenire prostamide e PG-gliceril formazione di esteri. L'importanza relativa di questi eventi rispetto agli effetti anti-infiammatori e analgesici di inibitori COX-2 rimane da chiarire. In circostanze in cui COX-2 è indotta e anandamide è può verificarsi presente, sostanziale formazione prostamide (Glass et al. 2005). Farmacologia e conversione metabolica degli endocannabinoidi e derivati ​​delle prostaglandine neutri. G, gliceril estere; PM, prostamide. Le prostamidi sono stati caratterizzati farmacologicamente in misura molto maggiore di PGE 2 - glyceryl estere. Prostamide F 2 & # x003b1; ha ricevuto la massima attenzione, dal momento che la farmacologia di PGF neutro 2 & # x003b1; analoghi è strettamente legata al bimatoprost antiglaucoma di droga (Woodward et al 2003;. Matias et al 2004).. Una serie di studi esaustivo agonisti utilizzando prostamide F 2 & # x003b1; e bimatoprost hanno fornito molte prove che i loro effetti non possono essere facilmente attribuite a prostanoidi stimolazione dei recettori FP. Nel 2007, il primo antagonista selettivo prostamide stato riferito, che ha fornito ulteriore prova per il recettore prostamide come entità distinta (Woodward et al. 2003). Questa recensione fornisce un'analisi approfondita delle prostamide farmacologia, tra cui un breve cenno più potenti antagonisti prostamide che sono stati scoperti di recente. prostamide biosintesi L'anandamide può essere metabolizzato da entrambi i meccanismi idrolitici e di ossidazione. Si catabolizzato all'acido arachidonico e etanolammina dagli acidi grassi enzimi amide idrolasi. Il primo fatty acid amide idrolasi è stato scoperto un decennio fa (Cravatt et al. 1996), ma una idrolasi ammide di acido grasso specifico umano è stato segnalato recentemente (al. Wei et 2006). L'anandamide è anche ossidato da COX-2 e percorsi lipo-ossigenasi (Hampson et al 1995;. Ueda et al., 1995). Uno schema per la biosintesi di COX-2 e prodotti lipo-ossigenasi dal anandamide è fornito in Figura 2. L'attività biologica dei prodotti lipo-ossigenasi di anandamide è controversa ed ha ricevuto scarsa attenzione, a differenza delle prostamidi. percorsi di conversione anandamide. Il primo prostamide di essere scoperto era PGE 2 - ethanolamide. E 'stato identificato come il principale prodotto, quando anandamide è stato incubato con ricombinante umano della COX-2 o umani prepuzio fibroblasti cellule che esprimono COX-2 (Yu et al. 1997). In netto contrasto, COX-1 non è riuscito a legare e ossidare anandamide (Yu et al. 1997). Formazione di prostamide E 2 da anandamide è stata successivamente confermata in RAW 264.7 cellule (Burstein et al. 2000). Questi primi risultati hanno fornito una base per gli studi molto più dettagliati ed estesi, che ha rivelato che la COX-2 ha convertito il anandamide endocannabinoidi e 2-AG ad una gamma di prodotti di ossidazione che strettamente avvicinati quelle formate da acido arachidonico (Kozak et al. 2002). COX-2 ossida anandamide per gli intermedi endoperoxide prostamide G 2 e prostamide H 2 (Kozak et al 2002;. Koda et al 2004;.. Yang et al 2005), che vengono poi convertiti da specifiche sintasi PG ai vari prostamidi. Così, è stato dimostrato in cellule RAW264.7 che l'anandamide esogena è convertito in prostamide D 2 dalla prostaglandina D sintetasi-diretto di isomerizzazione di PGH 2 - ethanolamide (Kozak et al. 2002). Allo stesso modo, l'anandamide è stato convertito in prostamide E 2 e F 2 & # x003b1; in cellule HCA-7 (Kozak et al. 2002). Inoltre, sembra che prostamide H 2 e prostamide D 2 sono substrati per prostaglandina F sintasi, con la conseguente formazione di prostamide F 2 & # x003b1; e 11 & # x003b2; - prostamide F 2 & # x003b1; (Koda et al 2004;. Yang et al 2005).. Utilizzando test accoppiati coinvolgono COX-2 e prostaciclina sintetasi, la prova è stata fornita per la formazione di PGI 2 - ethanolamide (Kozak et al. 2002). Infine, la formazione prostamide da anandamide esogena somministrata è stata dimostrata in animali viventi (Weber et al. 2004). prostamide farmacologia agonisti Nel momento in cui i prostamidi sono stati scoperti come prodotti della COX-2-derivati ​​di anandamide, praticamente nulla si sapeva circa la loro farmacologia. PGF Neutro 2 & # x003b1; analoghi erano noti per esercitare poca o nessuna attività agonista a PGF 2 & # x003b1; preparati sensitive (Maddox et al 1978;. Schaaf e Hess, 1979). Sostituzione del gruppo carbossilato carica di PGF 2 & # x003b1; da un - CONH 2 gruppo ridotta attività sui recettori FP da più di due ordini di grandezza. Monometil e dimetil funzionalità prodotto una ulteriore riduzione agonisti potenza, al punto che PGF 2 e # x003b1; - Con (CH 3) 2 è stato preteso di comportarsi come un antagonista (al. Maddox et 1978). Questa attività non poteva essere confermata in studi più recenti (Sharif et al 2000;. Tabella 1). Ciò che è più importante, però, era l'assenza di attività agonista a livello dei recettori significativa FP prostanoidi. Ciò è stato confermato in numerose occasioni (Woodward et al 2000. 2003;. Liang et al 2003. 2004. Krauss e Woodward, 2004; Matias et al 2004;. Chen et al 2005).. Data l'affinità strutturale tra PG e prostamidi, interazione con i recettori PG era una linea evidente di indagine per chiarire prostamide farmacologia ma non è stato l'unico ad essere perseguiti. Farmacologia della PGF 2 & # x003b1; - amides Gli endocannabinoidi mammiferi naturali sono derivati ​​neutri dell'acido arachidonico, e la possibilità che prostamidi comportava come cannabimimetics (Pinto et al 1994;.. Berglund et al 1999) o erano simili a anandamide rispetto al vanilloide stimolazione dei recettori (. Matias et al 2004) è stato indagato. Nessuna attività cannabinoidi o transitori recettore potenziale vanilloidi di tipo 1 canali è stata osservata fino a 10 & # x02212; 6 & # x02009; concentrazione M è stato superato e si è concluso che prostamidi non possiedono attività cannabimimetica e relativo. Va notato che, sebbene sovra - & # x003bc; attività di M viene spesso liquidato come farmacologicamente significativo, non c'è un consenso generale su questo tema (Sharif et al. 2001). La possibilità che elevate concentrazioni locali di prostamidi possono stimolare i recettori dei cannabinoidi non può essere respinta. Altre ipotesi sono state avanzate per spiegare l'attività prostamide. Questi includono l'attivazione del recettore dei perossisomi proliferazione attivato - & # x003b3; (Rockwell e Kaminski, 2004), prostaglandina F inibizione sintasi (Koda et al 2004;. Komoto et al., 2006) e supporti che riducono il metabolismo indirettamente anandamide (al Matias e 2004.). PGE 2 - ethanolamide stato il primo prostamide da scoprire (Yu et al. 1997) e fu il primo sottoposto a caratterizzazione farmacologica come ligando del recettore prostanoide. Gli effetti di PGE2 - ethanolamide nella trachea di cavia non potevano essere facilmente spiegato con l'interazione con i recettori prostanoidi PE (Ross et al., 2002). sono stati condotti più ampi studi farmacologici comparativi con prostanoidi per prostamide F 2 & # x003b1; e la sua bimatoprost analogico. In realtà, bimatoprost è stato al centro di molti studi in virtù del suo stato clinico come agente antiglaucoma (Dubiner et al 2001;. Higginbotham et al 2002;. Noecker et al 2003;. Parrish et al 2003;. Woodward et al. 2004). L'evoluzione della prostamide farmacologia è molto radicata nella caratterizzazione farmacologica di bimatoprost, con un continuo riferimento incrociato. Come in molti casi precedenti, la spiegazione di prostamide farmacologia origine da studi agonisti. La prima neutro PGF 2 & # x003b1; analoghi erano PGF 2 & # x003b1; 1-OH e PGF 2 & # x003b1; 1-OCH 3. e la loro farmacologia è stato ampiamente caratterizzato utilizzando recettori ricombinanti prostanoidi e recettori nativi nelle cellule e nei tessuti isolati (Woodward et al. 2000). Un certo numero di C-1 sono state apportate modifiche, la maggior parte ha provocato composti poco interessanti. I sostituenti ammidici forniti i composti più soddisfacenti in termini di novità farmacologica e profilo oftalmologico. L'attività di PGF 2 e # x003b1; 1-ammidi sono fornite nella Tabella 1. L'ammide primaria (-CONH 2) ed analoghi N-monosostituiti forniti potenti e selettivi agonisti prostamide. Una varietà di monosubstituents forniti composti con attività simile, lineari e sostituenti alchilici ramificati e etanolamide essere ben tollerata. Di-sostituzione causato una drastica riduzione dell'attività prostamide. Tutti questi prostamidi esposti alcuna attività significativa a livello dei recettori prostanoidi, tra cui il recettore FP. Nessuno era FP antagonisti del recettore. Sulla base fondamentale PGF 2 e # x003b1; struttura 1-ammide è stata preparata una vasta gamma di analoghi, che comprendeva il bimatoprost antiglaucoma farmaco (Woodward et al. 2004). Anche se la farmacologia di bimatoprost e altri PGF 2 & # x003b1; amidi apparsi unico (Woodward et al. 1994), il significato biologico era oscura fino alla prima prostamide è stato scoperto nel 1997 da Yu et al. A questo punto PGF 2 & # x003b1; 1-etanolamide è stato elevato da essere uno in una vasta collezione di PGF 2 & # x003b1; ammidi ad un comparatore chiave per bimatoprost. Una serie di esperimenti comparativi sono stati condotti su più anni di affrontare le questioni chiave e le ipotesi che sono state sollevate. Queste domande / ipotesi sono elencati come segue, con lo sfondo, gli esperimenti chiave e il risultato previsto. (A) Se prostamide farmacologia riflettere le differenze tra il tessuto isolato e studi sulle cellule? La farmacologia unica di PGF 2 & # x003b1; amidi è stato originariamente rivelato confrontando le risposte nel felino Iris isolato con Ca 2 & # x0002b; segnalazione in cellule Swiss 3T3, che è un evento FP recettore-mediata (Woodward e Lawrence, 1994). Gli ordini rango di potenza sono stati i seguenti: iris Feline 17-fenil PGF 2 & # x003b1; = Fluprostenol & # x02a7e; PGF 2 & # x003b1; = Prostamide F 2 & # x003b1; = Bimatoprost & # x0003e; PGD 2 & # x0003e; PGE 2 & # x0003e; U-46619 & # x0003e; sulprostone. cellule Swiss 3T3 17-fenil PGF 2 & # x003b1; = Fluprostenol & # x02a7e; PGF 2 & # x003b1; & # X0003e; PGD 2 & # x0003e; PGE 2 & # x0003e; U-46619 & # x0003e; sulprostone & # x02a7e; prostamide F 2 & # x003b1; = Bimatoprost. Diversi preparati tessuto isolato noti per costitutivamente i recettori FP espresse sono risultate sostanzialmente insensibili alle prostamide F 2 & # x003b1; e bimatoprost. Tra queste, la colon gerbillo, intatto coniglio vena giugulare, utero topo, ratto dell'utero e utero umano (Woodward et al 2001. 2003;. Matias et al 2004;.. Chen et al 2005). Si comportavano in modo simile a quello osservato in cellule 3T3 svizzeri (Woodward e Lawrence, 1994). Si è concluso che solo determinati preparati tessuto isolato riconoscere univocamente prostamide F 2 & # x003b1; ed i suoi congeneri: iris felini (Woodward et al 2001; Matias et al 2004..), parenchima polmonare felino (Woodward et al 2003). e l'utero di coniglio (Chen et al 2005).. (B) è bimatoprost un agonista del recettore FP? La classificazione recettore prostanoide designa recettori secondo i leganti con cui interagiscono preferenzialmente (Coleman et al. 1984). Questo è un concetto chiave per evitare confusione, come molti composti che interagiscono preferenzialmente con un singolo recettore hanno concentrazioni fuori bersaglio attività molto più alti. Ad esempio, fluprostenol è ampiamente e correttamente considerato come un agonista selettivo del recettore FP ma ha EP misurabile 3 attività a concentrazioni che superano i 10 & # x02212; 6 & # x02009; M (Hellberg et al. 2001). Allo stesso modo, U-46619 è ampiamente visto come un agonista selettivo dei recettori TP ma stimola anche i recettori FP ad alte concentrazioni (Woodward e Lawrence, 1994). E 'stato postulato che bimatoprost è un agonista del recettore FP per sé (Sharif et al. 2001. 2002. 2003). Questo si basa sulla interazione debole con i recettori FP che si verifica in sovra - & # x003bc; Le concentrazioni M (Sharif et al 2001;.. Woodward et al 2001. 2003. 2004). Questa definizione di bimatoprost come agonista del recettore FP non tiene conto dell'attività prostamide-like che si osserva in concentrazioni pari ad almeno 100 volte inferiori in preparazioni prostamide sensibili (Liang et al 2003. 2004;. Woodward et al. 2003. 2004; Matias et al 2004;. Chen et al 2005).. Infine, bimatoprost non blocca la stimolazione del recettore FP, che indica una mancanza di interazione recettore FP (Woodward et al. 2003). (C) Se prostamide risultato attività dalla conversione enzimatica per l'acido libero (FP agonisti)? Conversione di bimatoprost e prostamide F 2 & # x003b1; in preparati prostamide sensibile è stato studiato sia indiretta (saggio biologico) e metodi diretti. Utilizzando anandamide come controllo positivo, nessuna conversione rilevabile di prostamide F 2 & # x003b1; o bimatoprost è stato rilevato nel corpo isolato dell'iride felini e ciliare (Matias et al. 2004). Ciò corrisponde ai bassi tassi di conversione bimatoprost osservati nei bovini isolati e tessuti oculari umani (Maxey et al 2002;. Davies et al 2003;. Krauss e Woodward, 2004). Anche il latanoprost estere subisce partire idrolisi enzimatica in alcuni tessuti, come indicato dalla un'attività molto debole latanoprost in felino isolato (Resul et al. 1997) o dell'iride suina (Hasegawa et al. 2006). Infine, potente stimolazione del coniglio dell'utero isolato è stato attribuito all'attività di bimatoprost intatto, poiché saggio biologico indicata alcuna idrolisi enzimatica nel metabolita acido libero (Chen et al. 2005). (D) è specie di attività prostamide specifico? Poiché l'attività prostamide è stato scoperto prima nei tessuti felini, è stato originariamente suggerito che tale attività è stata determinate specie. Gli studi che confrontano le risposte a felina e ricombinanti recettori FP umani hanno dimostrato una sola identità farmacologico, senza alcuna interazione significativa con bimatoprost (Woodward et al 2003). O prostamide F 2 & # x003b1; (Al. Matias et 2004). L'utero coniglio era poi identificato come particolarmente sensibili al bimatoprost ma non tale attività è stata osservata nel intatta coniglio vena giugulare (Chen et al. 2005). Un'ulteriore conferma che prostamide attività è specie indipendenti sono stati forniti da studi di regolazione genica (Liang et al. 2003). Confrontando ricche di cisteina proteina angiogenica 61 (Cyr 61) e connettivo fattore di crescita del tessuto espressione nelle cellule muscolari lisce ciliare umano, PGF 2 & # x003b1; ha dimostrato di upregulate connettivo fattore di crescita dei tessuti e Cyr 61. In contrasto con PGF 2 & # x003b1; e in concentrazioni che non stimolano i recettori FP, bimatoprost upregulated Cyr 61, ma non connettivo fattore di crescita del tessuto. L'iride felini è stato utilizzato come controllo positivo e risposto in modo identico rispetto Cyr 61 e fattore di crescita del tessuto connettivo espressione (Liang et al. 2003). Le questioni relative alle specie, il tessuto e il metabolismo sono stati affrontati in tal modo. Una caratteristica saliente di questi studi è che ogni volta che prostamide F 2 & # x003b1; effetti in cellule e tessuti erano manifesti, una risposta a PGF 2 & # x003b1; era anche evidente, anche se non necessariamente identici. Questo profilo attività agonista comparativa per la stimolazione del recettore FP e prostamide F 2 & # x003b1; mimetici effettuate ulteriori analisi farmacologica estremamente difficile. Prostamide farmacologia potrebbe essere spiegato in due modi: (1) una popolazione recettore che riconosce preferenzialmente prostamide F 2 & # x003b1; e coesiste con i recettori FP (2) un recettore sottoclasse FP che riconosce ugualmente sia PGF 2 & # x003b1; e prostamide F 2 & # x003b1; . Per far fronte a quest'ultima ipotesi, un ulteriore serie di studi agonisti è stata eseguita in dell'iride felini. Queste cellule felino Iris isolato coinvolti, con Ca 2 & # x0002b; segnalazione monitorato mediante microscopia confocale a fluorescenza (Spada et al. 2005). Questi studi hanno rivelato che bimatoprost e agonisti dei recettori FP (PGF 2 & # x003b1;. 17-fenil PGF 2 & # x003b1;) stimolato le cellule completamente diverse (Spada et al 2005).. si è verificata nessuna sovrapposizione. Questi studi hanno fornito la prova dell'esistenza di una popolazione di recettori che riconoscono esclusivamente prostamidi. Questi studi hanno anche fornito l'impulso per la ricerca di un antagonista. antagonista farmacologia Studi con agonisti sono stati perseguiti al punto in cui è emerso che il recettore prostamide putativo è stata dedicata ad interagire selettivamente con PG neutri. caratterizzazione farmacologica definitiva necessaria, tuttavia, un antagonista selettivo che bloccato o (1) recettori FP prostanoidi o (2) L'attività prostamide. Diversi farmaci sono stati affermato di bloccare i recettori FP prostanoidi, ma esperimenti successivi non sono riusciti a fornire la conferma (Tabella 1; Sharif et al 2001).. AL-8810 è stato segnalato per essere un selettivo antagonista del recettore FP (Griffin et al. 1999) e, di conseguenza, la sua utilità è stata studiata. I risultati sono stati mescolati. A studiare gli effetti della AL-8810 on FP mediata dai recettori upregulation del recettore nucleare orfano Nur 77, si comportava come un antagonista soddisfacente con poca o nessuna attività agonista residua (Liang et al. 2004). Questi risultati non transizione verso Ca 2 & # x0002b; segnalazione studi in cellule che esprimono stabilmente ricombinanti recettori FP umani. Un'attenta analisi di altre relazioni su AL-8810 indica misurabile stimolazione del recettore FP (Griffin et al 1999;. Hutchinson et al 2003).. Purtroppo, AL-8810 si è comportato come un debole, ma di alta agonista efficacia nell'iride felini (Woodward et al. 2007). AL-8810 è stato, quindi, inadatto per delineare FP prostanoidi e prostamide farmacologia del recettore nell'iride felini. Questo obbligato la scoperta di un antagonista prostamide. La strategia per identificare un antagonista prostamide era di usare antagonisti per i recettori nel gruppo 2 della classificazione evoluzione molecolare (Narumiya et al. 1999) e poi derivatize al C-1 ammide analogico. Cluster 2 comprende EP 1. recettori FP e TP. Gli antagonisti del recettore TP sono stati considerati particolarmente utili come diverse serie recettore TP antagonisti potenti e strutturalmente diversi sono stati progettati. Inoltre, antagonisti per altri recettori prostanoidi hanno avuto origine da un antagonista del TP come modello di partenza. Gli antagonisti del recettore prostamide sono stati scoperti in base alla oxabicycloheptane analogico BMS 180.291 e sono stati AGN 204.396 e 204.397 AGN (Krauss e Woodward., 2006; Woodward et al 2007) (Webb et al 1993.). Strutture AGN 204.396 e 204.397 sono 3 (-2 - [(1 R, R 2, 3 S, 4 R) -3 - [- 4-cicloesil-butylcarbarnoyl) - oxazol-2-il] -7-oxa-biciclo [ 2.2.1] ept-2-ilmetil) -4-fluro-fenil) propil-ethylamide e idrossietilamide rispettivamente. Il profilo di attività farmacologica è fornita in Tabella 2. Sono antagonisti prostamide altamente selettivi, con nessuna significativa attività off-bersaglio a livello dei recettori prostanoidi, tra cui i recettori FP costitutivamente espressi nell'iride felini. AGN 204.396 e 204.397 sono antagonisti TP ma non recettori TP funzionali sono presenti nella maggior parte preparati prostamide, e, di conseguenza, non esiste farmacologia complicazione. Farmacologia di antagonisti prostamide AGN 204.396 e 204.397 AGN Va notato che l'iride felino è altamente sensibile sia ai prostamidi e prostanoidi agonisti dei recettori FP, il che rende l'iride feline una preparazione particolarmente utile per indagare prostamide farmacologia e la sua relazione con la farmacologia prostanoidi. AGN 204.396 (. Woodward et al 2007) e 204.397 AGN (Figura 3) antagonizzata gli effetti contrattili di prostamide F 2 & # x003b1; e la sua bimatoprost analogica, ma non quelli di PGF 2 & # x003b1; e sintetici FP agonisti nell'iride felini (Figura 3). In accordo con gli studi precedenti felino iris, dove Ca 2 & # x0002b; la segnalazione è stata monitorata in singole cellule (Spada et al 2005)., studi antagonisti suggeriscono anche che il recettore prostamide non per significato interagisce con PGF 2 & # x003b1; ma preferenzialmente riconosce prostamidi. Gli effetti contrattili di AL-8810, non sono stati colpiti da AGN 204.396 pre-trattamento, fornendo ulteriori prove per prostamide e recettori FP prostanoidi come entità distinte. Infine, l'antagonista prostamide AGN 204.396 non ha influenzato la contrazione prodotta dalla PGE 2 - glyceryl estere, un metabolita della COX-2-derivati ​​del endocannabinoide 2-AG (Kozak et al 2002;. Nirodi et al 2004).. Effetto di AGN 204.397 (3 & # x000d7; 10 & # x02212; 5 & # x02009; M) sulla contrazione dell'iride felini prodotte da (a) prostamide F 2 & # x003b1; (B) PGF 2 & # x003b1; (C) bimatoprost (d) e 17-fenil PGF 2 e # x003b1; . simboli di Open rappresentano preparati veicoli trattati,. AGN 204.396 e 204.397 AGN sono considerati i primi antagonisti prostamide prototipo, ma non sono molto potenti. AGN 204.396 ha un pA 2 di 5,64 (Woodward et al. 2007). Molto recentemente, gli antagonisti più potenti sono stati progettati (selcia Ltd, Ongar, Essex, Inghilterra). Questi sono caratterizzati da AGN 211334 (Wan et al. 2007), che è più di un ordine di grandezza più potente di AGN 204.396 e AGN 204397. AGN 211334 è stato utilizzato per fornire la prova più definitiva che gli effetti di bimatoprost su convenzionale deflusso dell'umore acqueo sono recettore prostamide mediata (Wan et al. 2007). Per il futuro, AGN 211334 e suoi congeneri sono suscettibili di essere sufficientemente potente per essere utili per studi farmacologici in animali viventi. Le strutture degli antagonisti prostamide AGN 204.396, 204.397 e AGN AGN 211334 sono forniti in Figura 4. Struttura di antagonisti prostamide. terapeutica la ricerca prostamide è nella sua infanzia e il coinvolgimento diretto di prostamidi ed esteri PG-gliceril in processi patologici Resta da stabilire. Sovraregolazione di COX-2, accoppiato ad un aumento dei livelli di anandamide, può portare alla formazione di prostamidi come principali prodotti nei siti di infiammazione e infezione (Glass et al. 2005). In studi precedenti con metodi a base di anticorpi, prostamidi potrebbero essere stati erroneamente identificato come PG, dal momento che gli anticorpi commerciali a PGE 2 e PGF 2 & # x003b1; IN MOSTRA maggiore reattività crociata con i corrispondenti prostamidi (Glass et al. 2005). E 'possibile che il beneficio terapeutico di inibitori COX-2 è, almeno in parte, derivata da una riduzione prostamide e livelli di esteri PG-gliceril. Gli antagonisti prostamide di nuova concezione può essere molto utile per testare questo concetto. L'area prostamide di ricerca ha però già prodotto uno terapeutica successo. Questo è il bimatoprost antiglaucoma droga. La farmacologia unica di bimatoprost è stato riconosciuto qualche tempo fa (Woodward et al., 1994), ma non è stato chiarito come prostamide F 2 & # x003b1; mimetica fino a poco tempo. La distinzione tra i farmacologico bimatoprost e latanoprost è stato fatto a livello clinico. pazienti affetti da glaucoma refrattari al trattamento latanoprost sono risultati suscettibili di bimatoprost, che ha prodotto una marcata riduzione della pressione intraoculare (Williams, 2002; Gandolfi e Cimino, 2003). In & # x02018; scimmie glaucomatosi 'che hanno risposto al latanoprost, travoprost e bimatoprost, una combinazione di bimatoprost e latanoprost prodotto un maggior abbassamento della depressione e della pressione intraoculare di picco di un latanoprost combinazione / travoprost (Gagliuso et al., 2004). Alla luce di questi risultati, la terapia bimatoprost / latanoprost combinata potrebbe anche essere considerato come un regime di trattamento del glaucoma. Bimatoprost è un ipotensivo oculare potente e altamente efficace. L'applicazione topica alla superficie oculare produce significativa diminuzione della pressione intraoculare a bassi dosaggi, come 0,001 & # x00025; in cani e scimmie (Woodward et al., 2004). Effetti clinici sono simili, anche se la dose di x02013 & #; relazione risposta è più ripida in pazienti glaucomatosi (Laibovitz et al 2001).. Randomizzati, studi clinici controllati hanno dimostrato che bimatoprost è un farmaco antiglaucoma sicuro, ben tollerato ed altamente efficace (Dubiner et al 2001;. Sherwood e Brandt, 2001; Higginbotham et al 2002;. Noecker et al 2003;. Parrish et al. 2003). Nel loro insieme, le evidenze cliniche e l'esperienza indicano che bimatoprost è il farmaco più efficace antiglaucoma attualmente disponibili. La differenza in assoluto mm Hg è solo di circa 0,5 & # x02013; 1 ma, quando la pressione intraoculare si avvicina al range di normalità, ogni mm Hg di ulteriore efficacia ipotensiva oculare è un valore significativo nella prevenzione della perdita del campo visivo (Woodward e Chen, 2007). efficacia Bimatoprost può essere correlato ad un duplice meccanismo d'azione sul deflusso dell'umore acqueo che coinvolge sia / via uveosclerale e trabecolato di Schlemm canale (Brubaker et al 2001;. Christiansen et al 2004;. Wan et al 2007).. Effetti sulla deflusso uveosclerale sono stati studiati direttamente nella scimmia (Woodward et al. 2001) e sono stati correlati con i cambiamenti morfologici nella porzione anteriore del corpo ciliare (Richter et al. 2003). In breve, bimatoprost provoca un rimodellamento controllata del terzo anteriore del corpo ciliare conseguente nuovi canali di drenaggio organizzati che sono parzialmente allineati con le cellule endoteliali. Questo meccanismo di azione è comune a tutti selettivi analoghi PG recettori oculari ipotensivi (Richter et al. 2003), con l'eccezione di PE 4 agonisti recettoriali. A livello di regolazione genica, Cyr 61 sembra fornire un punto di partenza comune per monte prostamidi, agonisti FP e EP 2 agonisti (Liang et al. 2003). Gli studi condotti su modelli umani di percorsi canale di deflusso del reticolo trabecolare / di Schlemm hanno dimostrato che bimatoprost produce un notevole aumento del conducibilità idraulica che sono recettore prostamide mediata (Wan et al. 2007). Generalmente considerato come farmaci molto sicuro, bimatoprost e prostanoidi agonisti dei recettori FP anche produrre effetti collaterali oculari. Va sottolineato che questi effetti collaterali sono per lo più cosmetici in termini di qualità (Stjernschantz, 2001; Hollo, 2007). Sono effetti collaterali reversibili (Hollo, 2007), con l'eccezione di iperpigmentazione pupillare. Anche in questo caso, non vi è distinzione tra farmacologico bimatoprost e latanoprost. Vi è un'alta incidenza di iperpigmentazione pupillare associato alla terapia con latanoprost (Alm et al 2004;. Kitazawa, 2006), ma questo è un evento raro con bimatoprost (Sherwood e Brandt, 2001; Cohen et al 2004).. Gli effetti collaterali comuni a bimatoprost, composti latanoprost e relativi sono oculari iperemia superficiale, ciglia ipertricosi e iperpigmentazione periorbitale, anche se con diversa incidenza e gravità (Hollo, 2007; Woodward e Chen, 2007). Va notato che non tutti questi effetti collaterali sono indesiderabili. la crescita delle ciglia lussureggiante è considerato come un bonus che tali farmaci antiglaucoma forniscono. Si prevede inoltre che l'applicazione di, per esempio, bimatoprost alla superficie cutanea e margini delle palpebre può fornire un sostituto semipermanente per & # x02018; eye-liner 'e & # x02018; ombretto'. Per non parlare di una sostituzione permanente per mascara. Note Riferimenti 2004; 1999; 2001; 2000; 2004; 2004; 1996; 2003; 2004; 2001; J Biol Chem. 2000; 2004; 2003; 1999; 1995; . 2006; 2001; 2002; 2003; 2006; Arch Biochem Biophys. 2004; 2006; J Biol Chem. 2002; 2004; 2001; . 2004; . J Biol Chem. 2003; 2004; 2002; 2004; 2003; 2003; 1994; 1997; 2003; 2004; 2002; 2002; 2000; 2002; 2003; 2001; 2001; 2001; 1995; Arch Biochem Biophys. 2004; 2004; J Biol Chem. 2006; 2002; 2000; 2001; 2003; 1994; J Biol Chem. 1997;